El próximo 28 de febrero además de celebrar el día de Andalucía y de irnos de puente hacia algún lugar a disfrutar de unos días de descanso también se celebra el Día Mundial de las Enfermedades Raras. Pero, ¿sabemos verdaderamente qué son estas enfermedades y lo que suponen? No, creo que la mayoría no, a no ser que se sufran directamente. Así que hoy voy a dedicar esta columna a tratar sobre lo crueles que son estas enfermedades y lo que suponen para pacientes y familias.
Hace unos años, allá por septiembre de 2009, iba en taxi hacia unos cursos de verano sobre envejecimiento cuando los comentaristas de Canal Sur Radio estaban hablando sobre la financiación del grupo de investigación de Guillermo Antiñolo Gil, Director de la Unidad de Medicina Materno Fatal, Genética y Reproducción del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla y nombrado Hijo Predilecto de Andalucía el pasado año. En ese momento estaban comentando que el grupo del Dr. Antiñolo había conseguido financiación para una serie de estudios que suponían una gran inversión en secuenciadores de ADN para la investigación en enfermedades raras. El proyecto iba a secuenciar y comparar los datos de unos 1000 pacientes con enfermedades asociadas a mutaciones genéticas monogénicas (que afectan a un solo gen). En ese momento, era un importante proyecto para identificar qué genes presentaban mutaciones en estos pacientes y, por tanto, qué proteína era la que fallaba. Pero lo que me llamó la atención del locutor fue lo que dijo sobre las Enfermedades Raras; literalmente que con este proyecto dejarían de ser raras ya que se las conocería mejor. Entiendan que me sorprendiese que el locutor no supiese casi nada de lo que decía ya que el adjetivo Rara para estas enfermedades se debe a su baja incidencia en la población y no al desconocimiento sobre ellas (aunque, en algunos casos también). Es decir, una enfermedad rara o también conocida como huérfana (más bien por los fármacos con los que se tratan) es una enfermedad que afecta a un bajo porcentaje de la población. En Europa se considera como rara a una enfermedad que afecte a 1 por cada 2.000 ciudadanos o menos.
La baja incidencia de las Enfermedades Raras afecta al abordaje del tratamiento ya que su baja incidencia hace que la caracterización de la enfermedad y la búsqueda de fármacos para ellas sean muy difíciles y, en algunos casos casi imposibles. En segundo lugar, la familia de enfermedades raras es muy diversa y eso hace que, aunque se calcule que en la Unión Europea entre un 6 y 8% de la población la sufran, la diversidad de enfermos y de dolencias y problemas fisiológicos no presente un factor común entre ellas por lo que deben agruparse en familias. En la propia página de la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder) encontramos hasta 267 enfermedades o síndromes diferentes aunque se calcula que pueden ser miles. Y en tercer lugar, la mayoría de las enfermedades raras están asociadas a mutaciones en determinados genes y los genes, al menos por ahora, no se pueden modificar en un organismo ya desarrollado.
La causa de estas enfermedades se encuentra generalmente, en nosotros mismos, no en ningún patógeno o en algún compuesto químico que provoca tal o cual reacción. No, se encuentran en mutaciones en los genes. A modo de breve recordatorio, todas nuestras células tienen en su interior un núcleo (excepto los glóbulos rojos pero porque lo han perdido durante su desarrollo) y en este núcleo se encuentra el ADN más o menos enrollado. El ADN es como nuestro disco duro ya que lleva la información para que todo funcione dentro de las células. Básicamente lleva la información sobre cómo deben estar formadas las proteínas que van a trabajar en nuestras células y de cómo se debe regular la formación de éstas. Esa información está contenida en un alfabeto de cuatro letras, A,C,G,T que se combinan en tripletes para traducir la información del ADN en la secuencia de 20 aminoácidos diferentes contenidos en las proteínas. De manera que la secuencia de estas letras determinará el tipo de aminoácido y la secuencia de éstos en las proteínas. La secuencia de estas letras, conocidas como nucleótidos, determinará nuestras características. (Recomiendo vean la interesante película GATTACA para conocer cómo influyen en las capacidades, aunque la voluntad también cuenta).
La información sobre cada proteína contenida en el ADN es básicamente la misma entre todos nosotros, tal vez con alguna pequeña modificación que no tiene ningún efecto sobre la composición del ADN. En este caso no solemos hablar de mutaciones, sino de polimorfismos. Eso hace que entre todos nosotros haya variaciones que no suelen dar problemas. Pero otras variaciones en el ADN, las mutaciones, pueden afectare gravemente al funcionamiento de la proteína codificada por ese gen y, o bien no puede funcionar bien, afecta al funcionamiento de otras proteínas o, simplemente, no está. En este caso la vida de la persona se puede ver gravemente amenazada dependiendo de la función de la proteína. Si es una proteína esencial para la vida, la persona puede morir durante el propio desarrollo. En ese caso hablamos de una mutación letal ya que no permite la supervivencia del feto. En otros casos la persona nace con graves problemas y sufre lo que conocemos como un síndrome que no permite la supervivencia a corto plazo o que da lugar a graves problemas durante más tiempo.
La mayoría de los síndromes asociados a las enfermedades raras se deben a mutaciones presentes en los genes de proteínas importantes para alguna de las diferentes funciones que se producen en el organismo. Es decir, la mayoría de estas enfermedades tienen un origen genético y ese es su mayor problema ya que, a fecha de hoy, no se pueden modificar todos los genes defectuosos en todas las células de una persona ya formada, aunque sea un bebé. En todo caso se podrían modificar los genes de enfermedades que dependen de las células que producen la sangre. Las células madre de la sangre pueden ser extraídas y modificadas para luego seleccionar las que han cambiado el gen mutado por el normal y devolverlas a la persona. Con esta técnica se podrían tratar enfermedades como la beta-talasemia o enfermedades autoinmunes primarias. Estas enfermedades también pueden ser tratadas con trasplante de médula ósea o de cordón umbilical de pacientes sanos o, como ha ocurrido varias veces, de hermanos genéticamente seleccionados para que puedan donar la sangre de cordón con sus células madre.
La crueldad de estas enfermedades se encuentra en su origen genético y en la imposibilidad de revertirlo. Si el gen es importante, la mutación dará la cara muy pronto y afectará al desarrollo de un niño o niña que comenzará a presentar múltiples problemas. Los padres y pediatras se encontrarán con una persona con múltiples problemas de salud. Por lo general, se intentará ir corrigiendo los diferentes problemas pero la mutación seguirá ahí y todo se irá agravando mientras los padres ven como la medicina y la ciencia no responden a sus necesidades. Estas enfermedades genéticas suponen hasta un tercio de los ingresos infantiles en hospitales y son la principal causa de mortandad infantil.
Combatir las enfermedades raras es complejo. Comenzaba esta columna comentando la anécdota de hace unos años sobre la financiación sobre investigación. Esta investigación es esencial ya que identificar las mutaciones asociadas a los síndromes y caracterizar qué proteína está afectada y cómo influye en la información puede permitir encontrar posibles fármacos que puedan ofrecer alguna solución. Por ejemplo, si la proteína afectada produce un determinado compuesto en las células, éste faltará en el paciente y suministrarlo podría ser una solución. Si la función de la proteína es más compleja, entonces la solución no será un solo fármaco. Para ello existen grupos formados por científicos y médicos que investigan en Enfermedades Raras como los agrupados en el CIBERER, dependiente del Instituto de Salud Carlos III, instituto gubernamental para la investigación médica. Identificar las mutaciones en pacientes y utilizar organismos modelo como ratones para comprobar su efecto nos permite entender el síndrome y buscar posibles terapias. Así, la combinación de la investigación clínica y básica ayudará a identificar las causas de las enfermedades raras y buscar soluciones. El grupo de investigación en el que desarrollo mi actividad científica está centrado en las enfermedades raras mitocondriales y recientemente hemos identificado, en colaboración con otros grupos extranjeros que defectos en una proteína mitocondrial está detrás de una de éstas enfermedades, el síndrome de Leigh.
Identificar la mutación permitirá también conocer la causa. Todas nuestras células llevan dos copias de cada gen. Una heredada del padre y otra de la madre. A veces una de las copias contiene una mutación pero la otra no. Cuando la copia normal da lugar a suficiente proteína para que cumpla con su función, la mutación no afecta y hablamos de que el parental es un portador, pero no sufre la enfermedad. Si padre y madre son portadores de mutaciones del mismo gen, ellos no sufren la enfermedad pero sí la pueden transmitir ya que alguno de sus hijos puede heredar las dos copias defectuosas. Por ello, identificar las mutaciones permite analizar los genes de los padres que hayan tenido descendencia con enfermedades genéticas y comprobar el riesgo para que sus hijos las sufran. En estos casos, el consejo genético y la selección de embriones en procesos de fecundación in vitro puede solucionar el problema.
En otros casos la mutación se ha producido 'de novo' durante la formación de los gametos: óvulos o espermatozoides. Para que una célula de lugar a dos células hijas necesita antes duplicar el ADN para luego repartirlo entre las dos células. La proteína que copia el ADN comete algunos errores. Cuantas más divisiones hayan sufrido las células, más errores se habrán cometido. Eso provoca, por ejemplo, que los espermatozoides de hombres mayores contengan más mutaciones que los de hombres jóvenes ya que las células que producen los espermatozoides están duplicándose durante toda la vida. En estos casos, el consejo genético no sirve para asegurar que los padres tengan hijos sanos, hay que esperar a que el azar sea positivo.
Las enfermedades raras son devastadoras para quien las sufre y para sus familias. La investigación puede aportar luz y ayudar a plantear estrategias para su tratamiento e incluso para permitir que familias con riesgo sufran el golpe de su crueldad. De seguro que la ciencia seguirá aportando información, herramientas y futuros tratamientos con la necesaria colaboración entre facultativos médicos e investigadores. Tal vez en un futuro no muy lejano tengamos las herramientas para modificar los defectos genéticos en una persona ya nacida. Debemos seguir aprendiendo qué somos y qué nos hace ser como somos para así poder tratar las enfermedades genéticas. Mientras tanto: investigación, información y apoyo a las familias.
